本 期 要 目
[焦点关注]
MAH制度研讨会亮点 合同生产待完善
上海将率先试点医疗器械注册人制度
医疗器械追溯来了！浙江已经开始
第三批植物提取物标准正式发布 共计12个
289目录十大类药物一致性评价比较
[法规文件]
关于调整药品注册受理工作的公告
总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2017年第109号）
总局关于6批次药品不合格的通告（2017年第149号）
CDE关于化药部分工艺核查相关问题的解读(一)
[医疗器械]
CFDA发布红外乳腺检查仪等3项注册技术审查指导原则
国家医疗器械质量公告（2017年第21期，总第39期）
创新医疗器械特别审批申请审查结果公示（2017年第8号）
医疗器械召回（2017.09.04-09.13）
2017年8月CDE药品审评情况分析报告
焦点关注
据统计，从目前受理的药品上市许可持有人注册申请主体来看，药品研发机构申报占比超过了50%，这个数据表明制度的实施有效地激发了研发人员的创新积极性，制度红利初步显现。
今年8月，国家总局在总结前期试点过程中发现问题的基础上，再次发布《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，进一步探索持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系等十个方面的事宜，加快推进持有人制度试点工作。
制度设计是希望这些创新型药企可以实现他们的发明价值，从而进一步鼓励研发者进行更多的发明和创新。不过，作为申请MAH的创新型企业，不仅仅享受着红利，也面临着巨大的压力。罗家立介绍：“作为创新型企业，作为药品上市许可持有人，承担着对药品质量和安全的责任。理论上讲，需要对合同生产企业进行监管。但是，这些企业有些只是10人或20人的小团队，怎么监督合同生产企业的质量管理体系？”
合同生产仍待完善
据了解，合同生产在国外尤其是欧美已是一个非常成熟的商业模式。考虑到药物生产的固定投资非常大，对于一个尚未上市的新产品而言，做这样的投资有巨大的风险，也会给企业带来负担。
而对于一个已上市的产品而言，如果长期占用企业的产能，也会影响新产品的研发和上市。因此在欧美等国家，往往会采取腾笼换鸟的方式，当产品进入市场的平台期，就可以采取合同生产的方式，自己的工厂则转而开发新产品。
罗家立认为：“实际上，委托方和受托方共同关心的是在委托合同生产活动中，药品的质量能否保障，MAH对药品的有效性、可及性包括安全性是否有绝对的责任，因为这是药品的固有风险部分。药品生产质量包括其质量控制，以及生产成本与工艺，这些都是受托方的责任。到病人使用环节，还存在使用风险，如何把这三方面联系起来，需要探索一个合适的解决方案。”
中国医药质量管理协会副会长孙生新认为：“在这种情况下，为了保证药品安全，我们需要对MAH的资质进行一些认定，我们不得不考虑，MAH是真的要研发新药，还是借此圈钱，不仅仅要对持有人本身，还有他们的团队进行评估，来确认他们是否有能力履行相应的责任。另一方面，我们需要建立良好的商业保险制度，让保险公司来制约MAH，以避免MAH无力赔偿时，无法保护患者的利益。最后，在我国发展MAH过程中，应该发挥保险公司和第三方评估机构的作用，对MAH、受托的合同生产企业进行专业的评估，评估之后在监管部门进行备案，这样就能抓住一些风险点。”
作为合同生产模式，从监管的角度讲，未来在产品获批，受到GMP监管主要是生产场地。因此，CMO企业对自己的要求会更高，因为CMO一定是需要多产品、多客户模式来提高自身的利润。
在这一监管背景下，一旦一个产品、工序变更发现警告或违规，整个工厂的资质就会受到质疑，企业就失去了生存的条件。在这种情况下，全球受托的企业没有一个愿意与委托方共同造假，或者拿着委托方假的生产工艺在受托方生产。
罗家立从另一个角度分析指出：“不仅仅委托方要对受托方的资质进行审核，受托方自然也会对委托方的资质进行审核。一方面，我们需要从法规角度建立机制，另一方面，受托方也要对委托方进行严格的审查。”
CMO不存在“多小散乱”
在MAH实施以前，尽管受托人的主体都是生产企业，但在中国，为了获得GMP证书，没有完全不拥有药品的生产企业。但在现行法规下，委托生产依然存在，出口药品的合同生产一直大行其道。
正是由于国际市场的锤炼，使得这一领域涌现出很多有实力的企业，不会出现“多小散乱”格局。
国内制药工业发展决定了目前比较成熟的CMO专注小分子化学药，尤其是化学原料药和中间体，已经上市的企业有合全、博腾、凯莱英、美诺华，主要是做出口业务，这也是因为欧美是上市持证人制度，原料药采用DMF管理。
制剂CMO做得比较好的有杭州民生，该企业通过了美国FDA检查，国内试点MAH制度后，上海公布的首批名单中就有研发企业安必生选择杭州民生作为落地工厂申请MAH。杭州澳亚是专注于冻干产品的CMO，已经有很多国内企业委托其生产，也建立了冻干技术培训中心，俨然成为冻干领域的领军企业之一。
目前国内制剂工厂的CMO业务主要还是来自亚非拉地区的出口业务，是直接比拼价格的“白刃战”。
很多药厂愿意承接CMO业务，但一般都是在自身产品无法填满空余产能的情况下的一种策略，并不是以CMO作为核心业务。
海门慧聚药业有限公司总经理邹平介绍了公司开展合同生产的进展，他表示：“从2003年开始到2016年，实际上我们跟国外的公司就开展了十几个品种的合同生产。
随着MAH制度的实施，在配套政策出台以后，仅仅一年半的时间，我们已经和国内的新药研发企业通过合同生产的方式，进行了十几个产品的生产合作。已经有两个品种进入临床Ⅲ期，这一政策的实施，对CMO产业的发展确实带来了巨大的推动作用。”
值得注意的是，MAH由于关注研发，他们提供的工艺路线不可能简单复制，对医药CMO企业的生产工艺要求较高。如果医药CMO企业采取简单复制、不对工艺优化作深入的研究，则会放大生产失败的概率。
近年来，临床新药的委托方经常提供实验室内克级产品的路线基础，如果无深厚技术基础的医药 CMO 企业进行全面细致的研究、开发和优化，其放大生产面临失败几乎是必然的。
因此，医药 CMO 企业不能仅仅做加工厂，还必须进行一系列的技术研发、工艺优化、破坏性实验、参数调整等确保生产顺利进行。
从国际经验看，不同医药 CMO 企业通过搭建技术平台开发出的新技术和新工艺是其主要的营销手段，某一项技术可以在多种药物原料药的生产中得到产业化运用，医药 CMO 企业寻求的是能与这项技术相契合的药物，获得制药公司的订单。通过销售技术得到后续订单的核心竞争力并不受任何限制。
作为全球最大的生物制药合同生产商之一，勃林格殷格翰为全球前20强制药企业做合同生产，目前在全球生产市场销售的47个产品重组蛋白产品，27个是由勃林格殷格翰生产。
罗家立强调：“目前，合同生产本身的性质是多产品、多客户、多监管体系的融合体，对CMO企业来说，他们需要面临很多的变量，毕竟每个客户的情况都不同。作为合同生产企业，需要完全满足委托方的要求。在这种情况下，合同生产企业不能固守一成不变和固定死板的监管体系，必须有承担多产品、多客户、多监管职能的体系。”
来源：中国制药网
医疗器械注册人制度，是指符合条件的医疗器械注册申请人可以单独申请医疗器械注册证，然后委托给有资质和生产能力的生产企业生产，从而实现医疗器械产品注册证和生产许可证的“解绑”。
在试点医疗器械注册人制度之前，上海已于2015年底在国内率先试点药品上市许可持有人制度。这个制度的核心是把药品上市许可证和生产许可证分开，让药品可以实现“代工”生产。
上海食药监部门表示，截至目前，上海已申报MAH申请人17家，受托生产企业18家，试点品种28个。作为生物医药重镇，浦东的MAH申请人达到10家，受托生产企业5家，涉及试点品种17个。在试点品种中，有11个用于治疗肿瘤、糖尿病等重大疑难疾病，是具有自主知识产权、尚未在国内外上市的“全球1.1类新药”。
药品上市许可持有人制度的积极推进，为医疗器械注册人制度试点打下了基础。国家食药监总局今年5月公布的相关政策征求意见稿表示，要总结药品上市许可持有人试点经验，结合《药品管理法》的修订，将上市许可持有人制度在全国的药品和医疗器械许可（注册）人中普遍实行。
来源：新华社
浙江省定制式义齿产品质量追溯系统培训班暨义齿产品质量追溯系统应用现场会在金华市举办。据了解，
“义齿是与民生息息相关的医疗器械，也是风险较高产品。为此，金华市局探索建立了‘追溯系统’，逐步实现了从生产到使用的全程追溯，解决了产品质量追溯性不强等问题，极大地提升了监管效率。”金华市食品药品监管局局长施欣辉说。
探索全程追溯
义齿就是人们常说的“假牙”，属国家注册许可证管理的第二类医疗器械。当前，金华市共有定制式义齿生产企业5家，开展口腔科诊疗业务医疗机构540多家，义齿行业产值近几年均保持在2000多万元。
据金华市局医疗器械监管处处长戴伟忠介绍，金华市义齿生产存在总体水平较低，部分企业质量风险意识较差，生产加工环境参差不齐，义齿产品追溯机制不健全更是核心问题。“若没有覆盖从生产、加工、使用各环节的质量追溯体系，发生质量安全问题和事故就无法及时追溯，从而造成调查困难、责任追究不到位、风险不可控。”
2016年1月，国务院发布《关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见》（以下简称《意见》），明确指出“追溯体系建设是采集记录产品生产、流通、消费等环节信息，实现来源可查、去向可追、责任可究，强化全过程质量安全管理与风险控制的有效措施”。
“《意见》的发布，坚定了金华市局加快建立追溯体系的决心，也为追溯体系的建立提供了指导方向。”戴伟忠说。
2016年上半年，金华市在浙江省率先成功搭建“定制式义齿生产质量追溯系统”，全市5家义齿生产企业均被纳入，实现了对生产环节的全程监管。
随后，金华市尝试将追溯系统向使用环节延伸。截至今年6月，全市540多家开展口腔诊疗的医疗机构全部纳入“追溯系统”，从而实现了义齿产品从生产厂家到使用终端的全过程追溯。
构建数字监管
在搭建“追溯系统”的基础上，金华市构建了“一卡一系统一平台”的全程追溯体系。
“一卡”即质量保证卡。该市生产的每一件义齿产品出厂时，都附一张质量保证卡，由医疗机构的医生交给消费者保存。消费者通过扫描质量保证卡上的二维码，就可以直接查询到该产品的编号、注册证号、厂名厂址、生产许可证号、生产（使用）日期、服务电话、医疗机构名称、患者姓名等信息，便于义齿产品开展质量、不良事件的追溯和售后服务。
“一系统”即义齿生产企业端的企业资源计划（ERP）管理系统。企业利用该软件管理系统，按照《医疗器械生产质量管理规范》要求，通过扫描枪实时采集、电脑生成保存包括订单、原材料、供应商、人员资质、客户资质、生产过程、成品检验、废料处理等在内的一系列生产数据信息，实现对义齿生产加工全过程的质量控制和管理。
“一平台”即监管端的智慧监管平台。包括义齿生产质量追溯监管模块和义齿使用质量追溯模块，企业ERP系统的生产质量管理数据信息与智慧监管平台的义齿生产质量追溯模块实时对接上传。义齿使用质量追溯模块则对该市医疗机构使用定制式义齿的质量管理开展追溯，并具备微型ERP系统质量验收功能，医疗机构登陆专用账号后可以直接管理义齿生产追溯模块中的关联数据，进行义齿产品进货质量验收并记录。
实现多方共赢
“‘追溯系统’在金华的全面覆盖，为监管部门、生产企业、医疗机构以及消费者均带来了利好。”施欣辉举例道，2016年央视“3·
针对“追溯系统”使用情况，金华市新致美义齿有限公司负责人表示，生产企业应用该系统后，通过ERP管理系统软件在规范生产行为的同时，还能够精细化、信息化、数据化地开展质量管理和生产技术考核，做到了责任到人，避免了原材料的多用、滥用，提高了管理效率，优化了售后服务体系，对企业的发展起到了助推作用。
“追溯系统”在医疗机构也大显身手。金华市中心医院医用耗材管理科科长周秋英介绍，医院通过应用追溯系统，实施进货查验制度电子化，质量管理可溯源，责任到岗到人，减少了医患纠纷，提高了医疗服务水平。
“追溯体系的建立应用，最大的受益者是患者。”周秋英说，如今患者只需用手机扫一扫义齿质量保证卡上的二维码，即可显示定制式义齿的防伪证书。“患者消费更加透明，使用更放心，售后服务也更方便。”
目前，金华市局正在对“追溯系统”进一步完善。施欣辉表示，当前追溯系统已经做到了可看、可查、可追溯的数字化监管，下一步的任务是从数字化监管向可分析、可判定、可预警的智慧监管发展。
来源：中国医药报
第三批植物提取物标准正式发布共计12个
从中国医药保健品进出口商会获悉，白柳皮提取物、槟榔多糖多酚、海藻提取物(岩藻黄质)等第三批植物提取物国际商务标准正式发布，共计12个。截至目前，医保商会已经完成前三批25个标准的制定。
植物提取物一直是中药产品出口大类，自医保商会2013年发布首批植物提取物国际商务标准以来，填补了国内提取物标准空白。此次标准制定中，医保商会首次与国家标准出版社合作，完成标准规范化，并由标准出版社正式发行植物提取物标准单行本。同时，今年继续保持标准整体性，出版《植物提取物标准集》(2017版)。另外，第一批、第二批共13个标准的修订工作正在进行中，近期将统一发布修订版。医保商会中药部主任于志斌预计，第四批植物提取物国际商务标准结果将于明年6月公示。
详细信息请见：http://www.zyzhan.com/news/detail/67405.html
来源：中国制药网
289目录十大类药物一致性评价比较
CFDA最近公布了截至
详细信息请见：http://www.yyjjb.com/html/2017-09/11/content_248828.htm
来源：医药经济报
法规文件
关于调整药品注册受理工作的公告
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/177416.html
来源：CFDA网站
总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2017年第109号）
国家食品药品监督管理总局决定对新收到22个已完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请进行临床试验数据核查。
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/177415.html
来源：CFDA网站
总局关于6批次药品不合格的通告（2017年第149号）
经大连市药品检验所等2家药品检验机构检验，标示为三门峡广宇生物制药有限公司等2家企业生产的6批次药品不合格。
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1872/177439.html
来源：CFDA网站
CDE关于化药部分工艺核查相关问题的解读(一)
1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批？
【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。
进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。
2、确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法，具体的指导原则是哪个？
【答】由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数据，一般地，制定有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。
SFDA发布的化学药品稳定性研究技术指导原则中规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。
在ICH Q1E中，对稳定性数据的评价方法和有效期（货架期）的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论。
3、变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较，但由于历史原因，工艺从大生产开始就做了变更，现在作补充申请，不作原产品比较是否可行？
【答】在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中，一般都需要对变更后的1-3批样品进行3－6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，以说明变更对药品稳定性是否产生影响。这里的稳定性研究比较一般是指与原稳定性研究数据、结果进行比较，当然，采用变更前后的样品同时进行稳定性考察所取得的数据更具有说服力。
在本问题所指情况下，需要关注原稳定性研究所采用样品的生产规模、所用分析方法和考察指标等，如与变更后的情况无可比性，则建议按照《化学药品稳定性研究技术指导原则》的要求对变更后的样品开展系统的稳定性考察，提交至少3批变更后大生产样品的加速试验、长期试验等稳定性研究结果，以支持变更后产品的包装、贮存条件及有效期。
4、提交变更申请时，完成了3个月/6个月的加速及长期稳定性试验后，是否仍需继续进行稳定性研究？如果已有的3个月/6个月的数据显示变更前后无变化，能否根据对产品的性质的了解及对变更的充分验证，不再继续进行稳定性研究。
【答】正如此次介绍的变更研究的技术要求中所述，在提交变更申请时需完成变更后产品3－6个月的加速和长期留样稳定性研究，并对变更前后的结果进行分析，分析变更是否成立。考虑到变更研究的实际可操作性、参考国外的管理体系，提出了这样的技术要求，但是其中的一个根本前提就是研究者需继续进行变更后产品的稳定性研究。一则是因为实际的长期留样稳定性研究结果最具有说服力，二则是某些产品的降解过程并非一级动力学过程，根据产品短期的稳定性研究结果预测长期结果存在一定的风险。所以，在提交申请后，仍应继续进行稳定性研究，直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况，应及时向管理当局申报。
5、某胶囊剂，由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装，是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验，仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行？说明书中如何明确包材？
【答】通过查阅包材的质量标准，就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据，无需自行进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能，那么进行高湿影响因素试验对比是有必要的，可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。
对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装，而是列明具体的包装材料，例如铝塑（PVC/PVDC-AL）泡罩包装。笼统表述一则不科学，二则也无法反映产品的变化。
6、注射剂变更胶塞需进行哪些研究工作？
【答】凡涉及注射剂的变更都一般都属于Ⅲ类变更。需进行的研究工作如下：
（1）需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证，并提供相应的包材质量标准。
（2）需验证在原生产工艺条件下，采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。常规做法可对新生产的样品进行染料测试，证明在拟定的工艺条件下，胶塞和容器之间的密合度。对于贮藏期间的密封性，可采用培养基灌装模拟试验，在设定的工艺条件下，灌装培养基而非药液，然后倒置于含有较高浓度的菌液中，一般选用游动性比较好的细菌，如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌，放置一段时间，观察培养基有无长菌情况。
（3）进行相容性试验并在长期稳定性研究中进一步考察相容性。相容性试验可参考SFDA2008[765]号文中关于头孢类制剂相容性加速试验方法。长期稳定性研究中，为了考察药物和胶塞充分接触下是否有相互作用，可以将部分样品倒置，并与正立下的数据进行对比，分析两者是否有差别。
7、半通透性容器包括哪些？如PE、PVC是否属于此类？是否要做20％RH条件下的加速试验？
【答】半通透性容器与玻璃材质的容器不同，因材质自身性质的原因，一般具有一定的透水透气能力，如PE、PP、PVC、非PVC共挤膜制袋等均属于半通透性容器。对采用半通透性的容器包装的液体制剂，如口服溶液、滴眼液、大输液等制剂，这种与外界进行水气交换的现象，可能会导致容器内药液体积的减少和浓度的升高，这对于临床的安全应用是一个不利因素。因此采用半通透性容器包装的药品，在稳定性研究中将其放置在低湿条件下，以加大容器内外溶剂蒸气压的差距，考察包装阻止蒸气外逸的能力，从而验证其对药品的保护能力。提供药品/包装在极端条件下的一些稳定性信息，以更全面地评价药品/包装保持其稳定性的能力。
8、对于原料药生产工艺的变更，要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎么办？
【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。
9、改变原料药制备操作过程，如增加或减少萃取、酸碱中和等操作步骤，属于几类变更？需要进行哪些研究？
【答】对于原料药制备过程中操作步骤的变更，应属于III类变更的范畴，需按照变更研究技术指导原则中III类变更进行相应的研究，研究工作主要包括：
1）对变更所涉及的生产工艺进行详细的研究和验证；2）对变更前后该步反应产物（原料药）进行质量对比研究，特别需关注变更前后中间体（原料药）杂质的变化情况；3）对连续生产的三批原料药进行检验；4）对变更工艺后三批样品进行3－6个月的加速和长期试验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
如工艺变更涉及最后一步反应中间体，则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。
10、变更处方及工艺按指导原则需考察变更前后的溶出行为。企业原标准中无溶出度检查项，仅检查崩解时限，比较性研究时是否需要建立溶出度检查方法并进行对比研究？
【答】 对于制剂处方和工艺变更，研究工作的重要内容是对变更前后样品影响体内吸收和疗效的重要项目进行比较研究，对于口服固体制剂而言，对变更前后制剂的溶出行为进行对比研究是比较性研究的重要内容。因此，即使原质量标准中未规定进行溶出度检查，也应参照相关技术要求建立合理的溶出度检查方法，按照变更研究技术指导原则附件二的要求进行溶出行为的对比研究。
这个问题涉及的是标准中没有收载溶出度检查方法的情况。需要注意的是，即使质量标准中制订了溶出度检查方法，由于某些因素该溶出度方法可能存在一些需要修订完善之处（如转速过快，或溶出介质体积较少而导致溶出度检查条件过于剧烈，无法区分质量存在差异的制剂溶出行为的不同），此时在进行比较性研究工作前，还需依据相关技术要求首先对溶出度检查方法的合理性进行判定。
11、某缓释制剂大生产发现原处方制剂的释放度重现性差，生产工艺可控性差，无法达到质量标准释放度检查的规定。因此，重新研究了缓释制剂，从处方工艺设计、辅料选择、制备工艺都发生较大改变，不是在原处方工艺基础上的完善。对于这一补充申请，是否还需说明处方工艺变更的合理性？由于原处方放大生产不成功，是否还需进行变更前后制剂的比较性研究？
【答】变更技术指导原则中要求对变更前后制剂影响体内吸收和疗效的重要项目进行比较研究，其前提是变更前获得上市许可的制剂的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。
但是，对于这个问题中提到的情况，实际上变更前制剂的制剂质量是不稳定和不可控的，再选择与其进行比较性研究没有意义。此时，建议考虑选择质量可靠的上市制剂（如进口原研产品，或国内质量可靠的产品）进行比较性研究。
12、变更胶囊制剂的胶囊壳供货来源，需进行哪些研究？
【答】这个问题看似简单，但在实际工作中需要引起足够的重视。
不同生产企业的胶囊壳质量还是存在一定差异的，一些普通胶囊壳给药后在体内无法崩解；还有一些肠溶胶囊壳贮藏中囊壳破裂，无法使药物到达肠道释放。因此，变更胶囊壳供货来源时需注意对不同来源的胶囊壳质量进行认真考察，其变更研究工作可参照处方II类变更中变更辅料型号、级别的内容进行。
需要注意的是，如采用国外生产的牛源性明胶制备的胶囊壳，使用的牛不得来自局238号文中已发生疯牛病疫情的国家。
同时，在变更研究技术指导原则后续增订或修订时，我们会增加这一变更情况。
13、注射剂的原料药来源变更在省局备案即可，备案资料需要哪些？对于一种原料药的变更，如果多品种、多规格使用时，是否所有相关品种和规格都要进行稳定性考察？
【答】改变国内生产药品制剂的原料药产地，属《药品注册管理办法》附件4变更事项34，是在省局备案的补充申请事项；然而，原料药来源变更与产地变更的内涵不同，原料药来源变更虽未列入附件4的变更事项，但是，其变更后可能因不同供应商生产的同一原料药所采用的生产工艺、使用的试剂和溶剂等的不同，导致终产品中的杂质种类和含量会有所不同，故应对不同供应商的原料药进行质量对比研究，考察二者是否存在质量上的差异，以及是否会引起分析方法的变更等，同时，还要对变更前后制成的制剂的质量进行对比研究，控制此变更不会对产品的质量产生影响。如果原料药来源变更后杂质谱发生了变化，应按照《杂质研究的技术指导原则》进行研究和控制。
对于一种原料药的变更，如果多品种、多规格使用时，所有相关品种均应进行稳定性考察，多规格可以参照《简略稳定性试验设计》进行稳定性试验设计并进行考察。
14、我公司有无菌分装的生产线，按GMP要求进行设备验证，环境监测、培养基模拟灌装试验，请问申报新的无菌分装品种时是否可以借鉴已有的验证资料？是否需要单独为申报新品种再做上述验证工作？
【答】无菌分装工艺验证需进行培养基模拟灌装试验，培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，看起来与品种的关系不大。如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间，则可以不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品的实际情况进行培养基模拟灌装试验。
15、小容量注射剂原采用“
【答】对未采用终端灭菌工艺的已上市的注射液品种，应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求进行变更研究和申报。经处方工艺研究确认主药对热稳定，应变更为最终灭菌工艺，F0≥8，保证产品的微生物残存概率＜10-6；对经处方工艺研究确认主药对热不稳定时，则应变更为除菌过滤+无菌生产工艺；如果在除菌过滤+无菌生产工艺的基础上增加流通蒸气辅助灭菌工序是鼓励的，其前提是产品可以耐受流通蒸气灭菌，并有质量研究的证据证明产品经过流通蒸气灭菌后各项质量指标符合安全性要求。
来源：国家食品药品监督管理总局药品审评中心
医疗器械
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家食品药品监督管理总局组织制定了《红外乳腺检查仪注册技术审查指导原则（2017年修订版）》《医用臭氧妇科治疗仪注册技术审查指导原则（2017年修订版）》《骨组织手术设备注册技术审查指导原则（2017年修订版）》，现予发布。
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/177393.html
来源：CFDA网站
国家医疗器械质量公告（2017年第21期，总第39期）
为加强医疗器械质量监督管理，保障医疗器械产品使用安全有效，国家食品药品监督管理总局组织对Nd:YAG激光治疗机、B型超声诊断设备2个品种55台的产品进行了质量监督抽检。现将抽检结果公告如下：
一、被抽检项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及2家医疗器械生产企业的2个品种3台。具体为：
（一）Nd:YAG激光治疗机1家企业2台产品。WON Technology Co.,Ltd生产的1台Nd：YAG激光治疗仪、1台Q开关Nd：YAG激光治疗仪（代理人：北京润美康医药有限公司），控制器件和仪表的准确性不符合标准规定。
（二）B型超声诊断设备1家企业1台产品。深圳邦健生物医疗设备股份有限公司生产的1台B型超声诊断仪，M模式时间显示误差不符合标准规定。
以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件1。
二、被抽检项目为标识标签、说明书等项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及7家医疗器械生产企业的2个品种7台，具体为：
（一）Nd:YAG激光治疗机1家企业1台产品。合肥广安科技开发有限责任公司生产的1台Q开关Nd：YAG激光治疗仪，外部标记不符合标准规定。
（二）B型超声诊断设备6家企业6台产品。深圳市三维医疗设备有限公司生产的1台推车式全数字超声诊断系统、深圳百胜医疗科技有限公司生产的1台超声诊断系统、徐州市大为电子设备有限公司生产的1台B型超声诊断仪，识别、标记和文件不符合标准规定；徐州市恒大电子有限公司生产的1台B型超声诊断仪、南京世帝医疗科技股份有限公司生产的1台全数字B型超声诊断系统，识别、标记和文件，技术说明书不符合标准规定；绵阳索尼克电子有限责任公司生产的1台超声显像仪，技术说明书不符合标准规定。
以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件2。
三、抽检项目全部符合标准规定的医疗器械产品涉及37家医疗器械生产企业的2个品种45台，见附件3。
四、对上述抽检中发现的不符合标准规定产品，国家食品药品监督管理总局已要求企业及代理人所在地食品药品监督管理部门按照《医疗器械监督管理条例》及《食品药品监管总局办公厅关于进一步加强医疗器械抽验工作的通知》（食药监办械监〔2016〕9号），对相关企业进行调查处理。
相关医疗器械生产企业及代理人应对不符合标准规定产品、不符合标准规定项目进行风险评估，根据医疗器械缺陷的严重程度确定召回级别，主动召回并公开召回信息。企业及代理人所在地食品药品监督管理部门要对企业召回情况进行监督，未组织召回的应责令召回；如发现不符合标准规定医疗器械产品对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，可以采取暂停生产、进口、经营、使用的紧急控制措施。相关省级食品药品监督管理部门要督促企业尽快查明原因，制定整改措施并按期整改到位，有关处置情况于
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0091/177440.html
来源：CFDA网站
创新医疗器械特别审批申请审查结果公示（2017年第8号）
依据国家食品药品监督管理总局《创新医疗器械特别审批程序（试行）》（食药监械管〔2014〕13号）要求，创新医疗器械审查办公室组织有关专家对创新医疗器械特别审批申请进行了审查，拟同意以下申请项目进入特别审批程序，现予以公示。
1.产品名称：直管型胸主动脉覆膜支架系统
申 请 人：微创心脉医疗科技（上海）有限公司
2.产品名称：植入式视网膜电刺激器
申 请 人：深圳硅基仿生科技有限公司
3.产品名称：心血管光学相干影像系统
申 请 人：深圳市中科微光医疗器械技术有限公司
4.产品名称：一次性可视内窥镜导管
申 请 人：北京北方腾达科技发展有限公司
5.产品名称：内窥镜手术器械操控系统
申 请 人：山东威高手术机器人有限公司
6.产品名称：人类肿瘤多基因变异检测试剂盒（半导体测序法）
申 请 人：厦门飞朔生物技术有限公司
7.产品名称：心室辅助系统-植入式轴流血泵
申 请 人：长治市久安人工心脏科技开发有限公司
详细信息请见：http://www.cmde.org.cn/CL0004/6768.html
来源：CMDE网站
医疗器械召回（2017.09.04-09.13）
飞利浦医疗（苏州）有限公司对X射线计算机体层摄影设备主动召回
飞利浦医疗（苏州）有限公司报告，由于系统报错的原因，飞利浦医疗（苏州）有限公司对其生产的X射线计算机体层摄影设备[注册号：国食药监械（准）字2013第3301488号]进行主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1948/177103.html
雅培贸易（上海）有限公司对人类免疫缺陷病毒1型核酸测定试剂盒主动召回
雅培贸易（上海）有限公司报告，涉及产品可能会产生非预期的错误代码和报错率。雅培贸易（上海）有限公司对人类免疫缺陷病毒1型核酸测定试剂盒（注册号：国械注进20163401719）主动召回。召回级别为二级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1948/177192.html
金华市景迪医疗用品有限公司对创口贴主动召回
金华市景迪医疗用品有限公司报告，由于产品包装袋上附带的说明书在印刷过程中缺失了生产地址、服务热线和产品技术要求编号三部分内容的原因，金华市景迪医疗用品有限公司对其生产的创口贴（注册或备案号：浙金械备20150022号）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1948/177342.html
Synthes GmbH对颅颌面用接骨螺钉主动召回
强生（上海）医疗器材有限公司报告，由于该公司代理的颅颌面用接骨螺钉包装内的产品与标签不符，生产商Synthes GmbH对其生产的颅颌面用接骨螺钉〔注册证编号：国食药监械（进）字2014第3461027号〕主动召回。召回级别为二级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177404.html
Smith &Nephew,Inc.对钢板螺钉工具系统主动召回
施乐辉医用产品国际贸易（上海）有限公司报告，由于该公司代理的钢板螺钉工具系统螺钉取出装置的安装空位缺失，导致受影响的工具无法与螺钉连接进行植入或取出，生产商Smith &Nephew,Inc.对其生产的钢板螺钉工具系统（备案号：国械备20161364号）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177405.html
Smith & Nephew Medical Ltd对清创水刀系统主动召回
施乐辉医用产品国际贸易（上海）有限公司报告，由于该公司代理的清创水刀系统发货时没有CE标识，生产商Smith & Nephew Medical Ltd对其生产的清创水刀系统（注册证编号：国械注进20173211138）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177406.html
The AnspachEffort,Inc.对动力系统主动召回
强生（上海）医疗器材有限公司报告，由于该公司代理的动力系统随附产品的使用说明不包括建议的维护期，生产商The AnspachEffort,Inc.对其生产的动力系统〔注册证编号：国食药监械（进）2013第2102973号〕主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177408.html
强生（上海）医疗器材有限公司报告，由于该公司代理的动力系统随附产品的使用说明不包括建议的维护期，生产商The AnspachEffort,Inc.对其生产的动力系统（注册证编号：国械注进20172100884）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177410.html
FHC,Inc.对微电极主动召回
美敦力（上海）管理有限公司报告，由于该公司代理的微电极部分型号的内层小包装上标签错误，生产商FHC,Inc.对其生产的微电极（注册证编号：国械注进20152214015）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177411.html
IMPAC Medical System,Inc.对肿瘤信息管理系统主动召回
医科达（上海）医疗器械有限公司报告，由于该公司代理的肿瘤信息管理系统直线加速器的治疗床在垂直方向的运动是逆向的，可能导致患者位置错误，生产商IMPAC Medical System,Inc.对其生产的肿瘤信息管理系统（注册证编号：国械注进20173700587）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177412.html
The AnspachEffort,Inc.对动力系统手机接口主动召回
强生（上海）医疗器材有限公司报告，由于该公司代理的动力系统手机接口随附产品的使用说明不包括建议的维护期，生产商The AnspachEffort,Inc.对其生产的动力系统手机接口（注册证编号：国械注进20162105005）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177413.html
The AnspachEffort,Inc.对气动骨组织手术设备主动召回
强生（上海）医疗器材有限公司报告，由于该公司代理的气动骨组织手术设备随附产品的使用说明不包括建议的维护期，生产商The AnspachEffort,Inc.对其生产的气动骨组织手术设备（注册证编号：国械注进20152543543）主动召回。召回级别为三级。涉及产品的型号、规格及批次等详细信息见《医疗器械召回事件报告表》。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177414.html
来源：CFDA网站
分析报告
2017年8月CDE药品审评情况分析报告
看点：
1.本月药审中心受理总量463个（不计复审）。
2.本月共计申报国产化药1类新药12项，其中两项为申报上市，进口化药1类新药2项。
3.复星医药旗下三家控股子公司申报1类药。
4.恒瑞医药马来酸吡咯替尼片上市申请获得CDE承办。
根据药智数据库最新统计，2017年8月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有463个。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/20669.html
来源：药智网
行业观察
此前
中药生产工艺变更指导五大看点
1.更关注药材前处理、提取纯化和成型工艺
2011年版指导原则更关注补充申请的项目，如变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。
而2017年版更关注的是中药生产工艺变所涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更，归纳为三类，分别为“药材前处理的变更分类”“提取纯化的变更分类”和“成型工艺变更分类”。对于变更药品规格或包装规格这些项目更多是在“生产工艺变更研究及申报资料要求”中体现。
“药材前处理的变更分类”中，2017年版指导原则对于颗粒度的变更有更明确的分级要求：“Ⅰ类变更”为“多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大”。“Ⅱ类变更”为“药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别”。“Ⅲ类变更”为“药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉”。
“提取纯化的变更分类”方面，2017年版指导原则要求非常严格，提取溶剂用量的变更要求一般按照Ⅲ类变更进行研究。值得注意的是，2017年版指导原则将“Ⅲ类变更”下的不同类别——“工艺路线改变”“工艺方法改变”“工艺参数改变”再做细分。
如“工艺参数改变”，2011年版指导原则只是提及“包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等”。2017年版指导原则则包括：1)变更提取的溶媒浓度、次数、温度或时间。2)变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数，如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。3)变更纯化工艺用澄清剂种类，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。4)变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数，如柱填料种类和型号、填料用量、上样量、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。5)变更超临界萃取工艺主要工艺参数，如设备规模、萃取压力、萃取温度、萃取时间、分离釜压力、分离釜温度、流速等。
“成型工艺变更分类”更关注制剂方面的变更。对于具体制剂对应哪类变更，2017年版指导原则有更具体的要求：口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更;丸剂制丸方法的改变，如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变，或由手工泛丸变更为机器制丸;丸剂、胶囊剂、片剂增加抛光工序;片剂变更包衣工艺，由包糖衣工艺变更为包胃溶型薄膜衣工艺;胶囊剂填充工艺变更，如由粉末填充改为制粒后填充;不含挥发性、热敏性成分的口服液体制剂，由流通蒸汽灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加流通蒸汽灭菌工序;滴丸滴制过程中变更加料顺序，降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度，变更滴距。以上都属于“Ⅰ类变更”，涉及以上变更的生产厂家应该都可以松一口气了。此外，“含挥发性成分、热敏性成分的口服液体制剂，由流通蒸汽灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加湿热灭菌工序”为“Ⅱ类变更”;“缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更”属于“Ⅲ类变更”。
2.首提豁免条件
2017年版指导原则首次提出，如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按2017年版指导原则的要求进行变更研究的豁免。但是，由于“其他科学研究”的定义较为含糊不清，难以确定哪些科学研究才是CFDA认可的证据。
2017年版指导原则所划分的Ⅰ类、Ⅱ类或Ⅲ类变更的研究，可根据充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用所产生的影响程度：如划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。
此外，2017年版指导原则主要适用于普通中药制剂，对于处方含毒性药材、生物活性强烈或安全窗较窄的中药按实际情况进行相应研究。
3.首提“质量源于设计”的思路和理念
2017年版指导原则在“已上市中药工艺变更研究的基本原则”中的“必要、科学、合理”原则里首次提到，要以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。
在此原则中，还首次提及了生产设备是为药品质量服务的理念，生产设备的选择应符合生产工艺的要求，企业必须为适应生产设备而变更生产工艺提供必要及合理的证据。
4.指纹图谱有可能全面应用
鉴于中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证，2017年版指导原则要求生产工艺变更后需从产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，特别是明确要求质量对比研究中需提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品(3批)与原生产工艺样品(10批)质量标准中质量控制指标的比较研究资料。
质量及质量标准研究方面，2017年版指导原则提出可以根据产品特点采用合适的质控方法，视情况增加如指纹图谱(特征图谱)、溶出度检查等检测项目，进行样品质量的对比研究，以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。
在目前没有更好建立系统性方法学研究中药组方成分时，指纹图谱(特征图谱)或许是一个没有办法之中的办法。建立指纹图谱(特征图谱)的基础是对药材已有充分研究，这会是许多药厂难以持续研究的最大拦路虎。
5.提供资料更清晰
2017年版指导原则将申报资料要求统一标准化格式，将有利于企业填写格式。例如“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”方面，需要提供临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对;可根据需要提供药理毒理试验资料。
“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”则要求提供相关的药理毒理试验研究和Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究，以证明变更对药品质量不会产生负面影响。
2017年版指导原则对“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”和“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”对于不同制剂的辅料变更所提的资料要求不一，外用制剂辅料变更属于Ⅱ类变更或Ⅲ类变更者，需要提供制剂非临床安全性研究资料;缓释/控释制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者，应提供药代动力学研究资料。
然而，在2017年版指导原则没有针对外用制剂辅料的变更属于哪类变更进行定义，在2011年版指导原则可查询到相关原则——“起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变”属于“Ⅱ类变更”;“外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变”属于“Ⅲ类变更”。
整体而言，2017年版指导原则体现了国家对中成药管理精神，并且体现了国家认为中药制剂质量控制关键点为药材前处理、提取纯化和成型工艺。指纹图谱和溶出度这两个质量标准方法一再提起，在此大胆预测中药口服药再评价关键方法学将会与这两个方法学相关。
原文：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/177333.html
来源：CFDA网站
孤儿药的研究热情曾一度受“低发病率”“投资回报率”“研发难度大”、“适用患者少”等因素影响，不少制药企业也因此不愿涉足该领域。现在，随着社会认知度提高、支持政策出台、诊断及治疗手段增多，罕见病药物开发风向正在转暖。
在“第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛”上，来自于国家食品药品监督管理总局药品审评中心的生物制品临床部部长高晨燕和化药临床一步高级审评员张杰从国家政策层面跟大家分享了“药品审评审批改革对孤儿药上市”的影响。
罕见病：因罕见而无助
“罕见病”是指患病率极低的一类疾病，约半数患者在出生时或者儿童期就发病，病情常常进展迅速、死亡率高。在中国，目前尚未出台一个官方的明确定义。中华医学会医学遗传学分会曾于2010年建议将中国人群患病率低于50万分之一或新生儿发病率低于万分之一的疾病定义为罕见病，按此统计，我国罕见病患者人数远超1600万。
罕见病患者及其家庭最核心的临床需求一直是“寻医问药”，得到及时准确的诊断、有效可行的治疗。然而，因为发病率极低，很多人对罕见病了解甚少。因为罕见病涉及儿童及成年等多个学科，不少医生对于罕见病的认知也相对有限。
过去30年，全球上市500多种罕见病药物，遗憾的是70%尚未进入中国市场。而且，多数罕见病属于“不治之症”，只有约1%的患者有机会得到有效治疗。目前已知的约7000种罕见病中，只有约400多种拥有特异性的治疗手段。数据显示，30%以上的罕见病患者需要经历5-10名医生的诊治，48.3%的患者被误诊为其他疾病，且误诊时间长达5-30年。
CFDA鼓励孤儿药研发，政策“转暖”
2007年：《药品注册管理办法》（局令第28号）
《药品注册管理办法》第32条规定：罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。同时，第45条明确对于“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药”可以实行特殊审批。
2009年：《新药注册特殊审批管理规定》
对于《药品注册管理办法》的“特殊审批”进行了具体说明：针对罕见病，规定国家食品药品监督管理局药品审评中心应在收到特殊审批申请后20日内组织专家会议进行审查确定。申请特殊审批的申请人，在申报临床试验、生产时，均应制定相应的风险控制计划和实施方案。
2013年：《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》
鼓励以临床价值为导向的药物创新，再一次重申“对重大疾病、罕见病、老年人和儿童疾病具有更好治疗作用、具有自主知识产权和列入国家科技计划重大专项的创新药物注册申请等，给予加快审评”。
同时，这一文件明确仿制药优先审评领域——针对仿制药注册申请，属于临床供应不足、市场竞争不充分、影响公众用药可及性和可负担性的药品，儿童用药、罕见病用药等特殊人群用药，以及其他经上市价值评估确认为临床急需的药品，实行优先审评。
2015年：《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》（第230号）
明确“防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请”可实行单独排队，加快审评审批。
2016年：卫计委成立首个国家级罕见病诊疗与保障专家委员会
专家委员会的工作职责是：研究提出符合我国国情的罕见病定义和病种范围，组织制定罕见病防治有关技术规范和临床路径，对罕见病的预防、筛查、诊疗、用药、康复及保障等工作提出建议。专家委员会自发文之日起任期3年。
2016年：《关于解决药品注册申请挤压实行优先审评审批的意见》
将治疗罕见病且具有明显临床优势的药品注册申请纳入“优先审评审批”的范围。对于罕见病或其他特殊病种，可以在申报临床试验时提出减少临床试验病例数或者免做临床试验的申请。药审中心根据技术审评需要及中国患者实际情况做出是否同意其申请的审评意见。
2017年：《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策（征求意见稿）》（第52-55号）
第52号文：支持罕见病治疗药物和医疗器械研发。由卫生计生部门公布罕见病目录，建立罕见病患者注册登记制度。罕见病治疗药物和医疗器械申请人可提出减免临床试验申请，加快罕见病用药医疗器械审评审批。对于国外已批准上市的罕见病治疗药物和医疗器械，可有条件批准上市，上市后在规定时间内补做相关研究。
第55号文：完善药品试验数据保护制度。申请人在提交药品上市申请时，可同时提交试验数据保护申请。对批准上市的创新药，给予6年数据保护期；既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药，给予10年数据保护期；属于改良型新药的罕见病用药、儿童专用药，给予3年数据保护期。
机遇和挑战
这些优先审评、特殊审批、减免临床试验、有提出的批准上市、延长数据保护期、拓展性临床试验等政策，无疑会推进罕见病药物的研发和市场准入。但是，我们依然面临着很多挑战。
罕见病目录如何制定？罕见病用药与孤儿药是否等同？等同的范围是什么？孤儿药疗效和安全性评价与其他药物的区别有哪些？如何评估风险和获益？高晨燕部长认为这些都是罕见病治疗中需要解决的问题。张杰审评员强调，罕见病药物的审评需要综合考虑疾病的发病率、严重程度、药物可及性、国外上市基础和中国医疗实践等。
当下，全社会对罕见病的重视日益增加，产业界也不再只关注高利润产品，科研界对罕见病的认识也在逐步深入，药品审评审批政策一步步转暖……我们有信心实现共同的目标：让更多的罕见病患者尽早有药可用！
来源：生物探索
国外动态
近几年，不管是中国国内制药法规，还是欧美制药法规，都发生了明显变化。EMA作为欧盟管理药品的权威机构，一直致力于为制药企业提供及时和详细的法规支持。最近，EMA发布了最新版《药品制剂生产指南》，对涉及药品制剂生产的新概念和新问题进行了规范和厘清。
原文：https://mp.weixin.qq.com/s/1DzobdE37POS3NJZe7Kzbw
来源：CPhI制药在线
AMR威胁日益严重，欧委会提出新一轮行动计划
AMR对全球的威胁日益严重，如不加紧行动，到2050年或将导致比癌症更多的死亡人数。行动计划的重点是欧盟国家附加值最高的重点领域，通过推进慎重使用人畜抗菌药物、整合监测、改进数据收集和推动研究，力争使欧盟成为全球最佳实践地区。
欧委会近日通过《欧洲抗微生物药物耐药(AMR)同一健康行动计划》，以及《欧盟关于谨慎使用人类抗微生物药物指南》。行动计划预计开展至少75项具体行动，主要在以下三个支柱领域进行：
一、使欧盟成为最佳实践地区。支持成员国落实其在2015年世界卫生大会上的承诺，建立、实施和监测其国家级“同一健康”行动计划。欧委会将提供更好的证据、协调和监督及控制措施，为成员国提供循证数据，更新欧盟关于监测和报告动物、食物和人类AMR的执法情况，促进相互学习，交流创新想法和建立共识，共同资助成员国应对AMR的行动。新的行动计划在相关内容上有所扩展，把废水等环境因素作为AMR发展和传播的主要因素之一。
二、促进研发创新。进一步促进相关研究并激励创新，为相关政策和法律措施制定提供科学的、有价值的支持，以抗击AMR并弥补知识差距。欧委会将与成员国和行业(包括中小型企业)合作，解决细菌、真菌和寄生虫的耐药问题。还将特别重视世卫组织重点关注的病原体以及结核、艾滋病、疟疾和被忽视的传染病。重点资助感染控制和监测方面的研究，包括新的诊断工具、治疗和预防性疫苗等，由此改善欧洲内外的公共卫生状况，并带来经济和社会效益。
三、塑造全球议程。加强与多边组织以及受影响最大的发展中国家的合作。欧盟作为最大的农产品市场之一，可通过促进其标准和措施发挥主要作用，与贸易伙伴一起处理AMR。在研究领域，欧盟将以其成功的国际举措为基础，如欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系(EuropeanandDevelopingCountriesClinicalTrialPartnership)和联合计划行动(JointProgrammeInitiative)，进一步建立更加强大和相互联系的全球研究联盟。
欧盟卫生官员表示，AMR对全球的威胁日益严重，如不加紧行动，到2050年或将导致比癌症更多的死亡人数。行动计划的重点是欧盟国家附加值最高的重点领域，通过推进慎重使用人畜抗菌药物、整合监测、改进数据收集和推动研究，力争使欧盟成为全球最佳实践地区。单个国家无法独自应对AMR的威胁，需要共同努力研究，以挽救人类生命、动物和环境，因此“同一健康行动计划”非常重要，欧盟将推动成员国之间、欧洲内外、公私部门之间更好的研究协调与协作。
目前AMR每年导致欧盟25,000人死亡，损失15亿欧元。欧盟在评估2011年至2016年实施的首个AMR行动计划基础上，吸取了外部独立评估的建议以及利益相关方的意见，提出这个新的行动计划
来源：科技部
ICH已完成期待已久的Q11问答文件，关于企业应如何选择和论证其用于生产原料药的起始物料。问答文件旨在解决自2012年5月已经实施的ICH关于原料药研发和制造的现有Q11指南。
ICH表示，在全球范围内实施Q11指南的经验“引发了与起始物料选择和论证有关的澄清要求”。问答文件侧重于化学实体原料药，旨在澄清和协调企业对起始物料选择和论证应考虑的因素以及他们应在上市许可申请和/或药物主文件中提交的信息。文件于8月份由ICH监管机构成员采纳，现在已准备好由ICH成员国用于监管实施，ICH成员国预期将在适当的时候分别公布将该指导原则纳入各自地区框架的公告。
根据问答文件，一般的理解是，已经被监管机构接受的原料药（API）起始物料（例如，在授权的医药产品中使用）不需要根据ICH Q11的一般原则或问答文件中的建议重新论证，除非对 API 生产工艺和控制做出重大变更。然而，文件澄清，如果一个起始物料不符合ICH Q11指南，那么该起始物料在一个制造商的工艺中是可接受的，对于不同的制造商工艺可能并不认为是可接受的。
在选择和论证候选起始物料时，企业应考虑所有ICH Q11的一般原则（General Principles），在候选起始物料没有符合所有一般原则的情况下，“应提供理由说明为什么起始物料被认为是合适的。”问答文件包含一个决策树，作为企业应如何应用所有 ICH Q11 一般原则来选择和论证起始物料的“图示范例”。
问答文件还对市售化学品（commercially available chemical）和定制合成化学品（custom synthesised chemical）做出区分。ICH Q11 没有为定制合成化学品提供定义，问答文件将其描述为专门针对原料药制造商要求的化学品，无论是内或外部，或者是可以购买的，但这些化学品只能用于制药生产。文件表示，虽然申请人通常对于市售化学品作为起始物料的使用不需要论证，但定制合成化学品作为起始物料应按照 ICH Q11 一般原则论证。文件补充指出，仅凭一个化学品由多个供应商提供不应成为认定该化学品为市售起始物料的唯一依据。“这包括定制合成化学品随着时间的推移可从多个供应商获得的情况。这类化学品仍然应该依据 ICH Q11 一般原则进行论证。”
除其它事项外，问答文件还提供了关于下方面的澄清：
·作为起始物料选择和论证的一部分，在确定哪些生产步骤会影响原料药的致突变杂质分布时，企业应考虑的方面；
·在上市申请中是否需要包括涉及致突变试剂、杂质或建立区域或立体化学结构的所有步骤；
·在选择候选起始物料时为确保在上市申请中描述原料药制造过程的足够细节应考虑的因素；
·对起始物料质量标准非常重要的考量。
聚焦FDA
8月份，FDA批准的新剂型
8月份，FDA一共批准了三个新剂型新药（Type 3 - New Dosage Form)。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/20706.html
来源：药智网
对美国 FDA 近期 483 观察项和警告信引用的回顾使得工业界担心 FDA 检查员可能在多大程度上审查安全监控录像档案作为其制药工厂检查的一部分。
在最近一份 483 报告（FDA 483 Hetero Labs Limited Unit V）中引用的闭路电视（CCTV）片段清楚的显示：FDA 检查员不应该看到的一些内容在印度 Polepally 村 Hetero Labs 公司的制药工厂中发生。不过对于之后阅读了 FDA 发布在其网站上的 12 月 16 日报告的人们来说有关视频很多东西仍不清楚：视频是出于什么目的录制的，FDA 检查员如何获得的视频，以及对其他制药商的影响。
这是否意味着企业应该关闭其安全监控录像系统，并清除安全监控录像存档？还是至少建立录像保存政策？据相关人士表示，这是 PDA 工作组成员对数据可靠性提出的一些问题。FDA 未能在随后的警告信（FDA WL Hetero Labs Limited Unit V 201708）中提及偷拍摄像头事件，更加加深了这些问题的神秘性。
粉碎他们的信誉？
在两名 FDA 检查员计划到达 Hetero Labs 工厂的四天之前，他们之后审查的 CCTV 档案显示有人将文件粉碎机带入文件存放区。很快质量保证技术人员和其他人员使用粉碎机销毁记录。
检查员观察到，“大量粉碎的东西似乎是受控文件以及由 QA 广泛签署的文件。”企业没有留下任何员工所销毁东西的记录，但检查员表示，这些文件的颜色与批生产和包装记录“一致”。粉碎持续到 12 月 7 日（也就是检查员到达之日）的凌晨 1:13，。
安全还是麻烦？
Hetero Labs 录像的情况只是 PDA 工作组审查的闭路电视存档形成 483 观察项和警告信引用基础的几个实例之一。企业经常将闭路电视录像作为其 GMP 系统的一部分归档，例如，记录烟雾研究和无菌灌装操作。
此类 GMP 视频档案出现在 2016 年 10 月的一封警告信观察项中（FDA WL Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company 201610），Teva 公司在匈牙利 Godollo 的无菌注射剂生产工厂的洁净间中在灌装操作期间更衣后的操作员坐在地板上和斜倚在墙上。相似的，FDA 官员在印度 Hinjwadi 的Emcure 制药工厂检查期间审查的无菌操作录像记录显示在 2016 年 3 月的警告信（FDA WL Emcure Pharmaceuticals Limited 201603）中记录了许多违规行为，包括在日常无菌灌装操作期间，操作员手和膝盖着地在灌装线下爬行。
但企业还运转着大量闭路电视系统以确保工厂运营的安全。这些系统收集和存储来自制药设施多个位置的录像。在制造管制物质的工厂中，闭路电视无处不在。几十年前，当这些系统是基于录像带的时候，企业会在一段时间后回录，擦除以前记录的内容。但由于电子系统的发展和数据存储成本的下降，制药公司已经存储了大量闭路电视录像档案。
PDA 工作组对 483 报告和警告信的审查表明，这些录像档案可能会成为不利因素。
质量/安全灰色区域
从检查观察项和引用的措辞中并不总是清楚 FDA 如何以及在什么权限下获得闭路电视录像访问权的。FDA 对作为设施质量体系一部分的记录进行审查。记录洁净间气流模式的录像属于这部分审查范围，而工厂安全监控录像则不属于。
但实际操作中这种区分有时会模棱两可。例如，一些工厂使用安全监控录像来控制对无菌处理设施的进入，使得其成为质量体系的一部分。此外，FDA 已经扩大了需要检查的记录范围，一些人担心可能对安全监控录像也会如此。根据 PDA 工作组参与者称，这之前已经发生过对员工卡出入记录和电子邮件的检查了。他们表示，质量经理的电子邮件在 FDA 看来成为企业质量管理体系的一部分是因为经理依赖于电子邮件而不是用于检查管理的定制软件解决方案。
阻碍检查的问题
2012 年 7 月的《FDA 安全和创新法案》第 707 节让企业不能阻止 FDA 扩大检查中所审查的记录类型。该规定允许 FDA 将任何 FDA 人员认为延误、抵制、限制或拒绝检查的机构的所有产品视为掺杂。企业对于 FDA 在随后的指南中对这一规定的解释表达过担忧，担心会导致检查范围的蔓延。PDA 工作组正在研究其成员认为在检查期间对安全监控、门禁、电子邮件和其它主要非 GMP 系统的使用应划定的界限。
在工作组讨论中，一些顾问表示，他们会建议企业关闭其闭路电视安全监控系统，从而使得该系统不能用于 GMP 引用。其他参与者担心 FDA 可能会怀疑这样的举动，想知道为什么企业关闭闭路电视系统。还有一些人认为，GMP 关注不应该优于对构建这些系统所用于解决的安全关注。对建立某种类型的录像保存政策似乎有着相当大的兴趣，而且在这方面可能会出现最佳实践建议。
同时，据消息人士称，有两家中国企业力求万全关闭了他们的安全监控录像，从而在 GMP 检查中无法使用这些录像。
自安全日志审查以来的最大创新
FDA 和工业界官员表示，在 GMP 检查期间 FDA 对安全监控录像的明显使用提示他们对非 GMP 记录的早期检查扩展。2008 年 3 月，FDA 的一名检查员和一名化学家发现，Ranbaxy 公司在印度 Paonta Sahib 的生产工厂中某些设备的清洁记录按照要求同步签署。然而，FDA 团队采取了额外步骤审查用于记录工厂 Batamandi 厂区员工进出的安全日志，并发现 14 例工作人员在声称签署设备清洁日志的当天并不在厂区内。
此类安全日志审查已经成为 FDA 数据可靠性检查工具箱中的一部分。
来源：识林
干细胞治疗和其它类型的再生医学目前属于两个不同的监管框架之一。一些产品作为人类细胞、组织或基于细胞和组织的产品（HCT/Ps）监管，FDA 仅根据旨在减少传染病传播的规则进行监管。这些规则已经实施了15年以上，适用于符合某些标准的产品，包括从供体收集和植入受体的时间之间不超过“最低限度的操作”，以及销售用于与供体组织功能“同源”的受体中。
任何不符合该框架的产品均需作为药品、生物制品或医疗器械需符合 FDA 的完全法规，产品制造商必须在销售前从 FDA 获得适当的上市许可——这一过程可能需要花费数年时间和数百万美元。
这种对再生疗法监管“要么全管要么不管”的方法近年来承担了新的重要性，之后几篇指南草案文件的发布试图缩小仅作为 HCT/Ps 监管的产品范围，并对额外类别的再生产品和疗法要求上市前审评。这些指南草案引发了争议，并且成为 2016 年 9 月举行的为期两天的公开听证会的主题。
FDA 的公告带来了受制造商、临床医生和其他再生疗法研发者欢迎的澄清。公告表示，FDA 将通过“全面政策”创建一个新框架，“确立更加明确的界限关于这些再生医学产品何时具有足够的复杂性落入 FDA 目前的职权范围内，并确定评估这些产品的安全性和有效性的高效流程。”FDA 计划在 2017 年 秋季通过一系列新的指南文件推出该框架。
对于目前 HCT/Ps 制造商来说公告的另一重要方面是，FDA 计划建立合规期限，并“给予目前产品研发者非常合理的时间期限与 FDA 互动”。这标志着合规政策的重大转变，因为 FDA 之前已经发布警告和无标题信（untitled letter）要求立即撤销 FDA 认为应开展上市前审评的 HCT/Ps。
同时，FDA 的公告明确表示，FDA 计划加强对给公共卫生构成风险的制造商和产品研发商的执法。例如，FDA 公布了对干细胞治疗研发者采取的两项执法行动：向一个研发者发出警告信，称严重违反 FDA 现行 GMP 法规，导致产品不太可能是无菌的；以及针对另一涉及将罕见天花疫苗的药瓶用于为癌症患者建立干细胞治疗的没收行动。
总之，FDA 公告受到干细胞治疗研发者克制的欢迎，现在他们在未来几个月内将有更加精简和可预测的上市路线，同时也受到目前 HCT/P 制造商的欢迎，他们对于目前已上市的产品面临着重大监管不确定性和不规律的执法。所有利益攸关方现在都将密切关注即将发布的指南文件，以了解 FDA 将如何实施新的监管框架。
来源：识林
美国 FDA 局长 Scott Gottlieb 称肿瘤药申办人使用的阶段联合研究或“无缝试验（seamless trials）”表明该方法可以在癌症药物研发领域之外得到更广泛的应用。Gottlieb 于 9 月 11 日在监管事务专家协会监管融合会议上的演讲指出，无缝试验是 FDA 降低临床阶段药物研发成本的更广泛计划的一部分。
无缝试验涉及一个适应性研究，其中通过中期检视区分阶段。Gottlieb 表示这种方法可以节约时间，降低成本和在一个试验中必须入组的患者数量。根据 Gottlieb 表示，FDA已经确定了40个进行中的研究用新药申请（IND）使用无缝试验开展大型首次人体（First-in-Human，FIH）肿瘤试验。这些试验的申办人通常会增加队列来研究不同癌症中的剂量和活性。“我们已经看到了这种方法允许在多种不同肿瘤类型中快速药物研发的例子。如果我们不得不在每个不同的癌症发生的器官系统中停止并开始正式的 II 期临床试验，这可能是一个旷日持久的过程。这种方法非常适合现在正在研发的药物，在多种疾病状态中发现药物干预的共同因素。”
Gottlieb 指出，卓越肿瘤中心（OCE）主任 Rick Pazdur 正在研究如何更好地评估并将无缝试验纳入 FDA 更广泛的“现代化”药物研发方法的努力中去。无缝试验的使用可能不会中止于肿瘤药的研发。Gottlieb 指出，该方法已经用于一些较新的免疫疗法，也可能用于靶向特定分子缺陷药物的研发。Gottlieb 表示，“无缝设计对于在多种疾病中有效的药物尤其有利，可以快速评价药物以及在我们的加速批准路径下的潜在批准。这些新方法也与《21 世纪医药法案》以及最近通过的《FDA 重新授权法案》的目标高度一致。”
Gottlieb 继续宣布，FDA 将在明年开始制定至少十项新的具体疾病研发指南文件，包括未满足医疗需求的疾病领域，例如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。
局长的讲话的要素包含在通过削减研发成本降低药价的更广泛的谈话之中。不久之前，美国医学会杂志（JAMA）发布的研究显示，成功研究和开发一个癌症药的成本是 6.48 亿美元，而不是生物医药公司通常引用的 26 亿美元。Gottlieb 承认，虽然对药物研发的成本估算有一些批评，但他指出，在研发的直接成本之上，资本成本很大程度上受到失败风险的影响。“随着失败的风险增加，企业家寻求更高的潜在回报以支持初期投资。资本成本也受到研发新药预期所需的时间的重大影响。”
Gottlieb 的评论还发生在他概述 FDA 对于临床前的计划以使药物研发更加高效的几天之后。在
数据评估与审评现代化
Gottlieb 还概述了 FDA 正在采取的努力，使申办人对临床数据的评估以及 FDA 对数据的审评更加高效。
他号召使用更加先进的计算工具和更加复杂的统计方法（例如建模和仿真）作为出发点。但是，局长指出，对于这些工具的获取是有限的，他“正在努力尝试并增加我们对这些计算工具的投资。”他列举了先进工具和方法的几点好处，包括评估不同剂量的安全性和有效性，帮助为人群和亚群选择最佳剂量，以及评估替代终点的可靠性的能力。Gottlieb 表示，“这些工具对于我们使用建模和仿真作为药品审评的一部分尤为重要，不仅在我们的药物统计学部门、临床药理学办公室，而且是在整个审评程序中。几乎 100% 的新分子实体新药申请中都包含建模和仿真部分。”
来源：识林